Insulinkänslighet och insulinsignalering efter viktminskning hos hästar med metabolt syndrom - en möjlighet att förstå mekanismerna bakom insulinresistens och fång

Equine metabolic syndrome (EMS) is a commonly recognized condition in horses. EMS is characterized by obesity, insulin resistance (IR), increased risk for laminitis as well as abnormalities in glucose and fat metabolism.

The purpose of the study is to determine abnormalities in the intracellular insulin signaling cascade in horses with EMS. A second objective is to study these horses on a 6 month weight reduction program with respect to changes in IR, insulin signaling and metabolism of fat and glucose. By increasing our knowledge about the mechanisms behind IR in horses it is possible to prevent diseases such as EMS and laminitis. Weight reduction is probably an important treatment in horses with EMS, but some horses are weight loss resistant. The results from this study will provide information on where the insulin signaling defect is located and this in turn could lead to medical therapeutic interventions that are aimed towards the specific defect.

Välfärdssjukdomen Ekvint metabolt syndrom (EMS) är vanligt förekommande i hästpopulationen och karaktäriseras av fetma, insulinresistens (IR), ökad risk för fång samt rubbningar i glukos- och fettmetabolismen.

Studien avser att undersöka var störningen i insulinsignaleringen hos hästar med EMS är lokaliserad. Vi avser även att studera effekten av 6 månaders viktreduktion hos hästar med EMS med avseende på insulinsignalering, IR samt metabolismen av glukos och fett. Genom att förstå de bakomliggande mekanismerna till IR hos häst så blir det möjligt att vidta åtgärder för att förebygga och behandla sjukdomar såsom EMS och fång. Viktreduktion är sannolikt ett viktigt steg i behandlingen av EMS men en del hästar är motståndskraftiga mot viktminskning. När den cellulära defekten i insulinsignaleringen är kartlagd blir det potentiellt möjligt att rikta den medicinska terapin i syfte att förbättra insulinsvaret, och på så vis förbättra behandlingen av hästar med EMS.

Ekvint metabolt syndrom (EMS) är vanligt förekommande och karaktäriseras av insulinresistens (IR), fetma och ökad risk för fång. Vid IR svarar kroppens celler dåligt på det insulin som frisätts efter foderintag. För att förmå cellerna att ta upp glukos från blodet kompenseras den nedsatta insulinkänsligheten med en ökad frisättning av insulin från bukspottkörteln. Mycket höga insulinkoncentrationer efter utfodring kan orsaka fång. I studien undersöktes effekten av viktreduktion på insulinkänsligheten hos hästar med EMS. Hästarnas IR förbättrades men förbättringen var begränsad och ingen häst fick normal insulinkänslighet. Studien visar att viktminskning som ensam åtgärd är otillräcklig för att förbättra IR hos hästar med EMS. I studien undersöktes också var defekten i insulinsignaleringen, som skapar IR, var lokaliserad på cellnivå. Hästarna med EMS hade en defekt i signaleringsproteinet Akt och brist på AS160, ett centralt protein i signaleringskaskaden.

Ekvint metabolt syndrom (EMS) är vanligt förekommande i hästpopulationen och karaktäriseras av fetma, insulinresistens (IR) och ökad risk för fång. Vid IR svarar kroppens celler otillräckligt på det insulin som frisätts från bukspottkörteln efter foderintag. För att förmå cellerna att ta upp glukos från blodet kompenseras den nedsatta insulinkänsligheten med en ökad frisättning av insulin från bukspottkörteln. Hästar med IR får därför ett onormalt kraftigt insulinsvar efter utfodring, kallat hyperinsulinemi. Kraftig hyperinsulinemi kan orsaka fång. Det är därför viktigt att minska IR hos hästar med EMS för att på så sätt minska hyperinsulinemin efter utfodring och därigenom minska risken för fång. Ett av syftena med studien var att undersöka hur effektivt det är att banta hästar med EMS för att förbättra deras IR och minska hyperinsulinemin efter utfodring. Hästarnas bantades långsamt under ett år. Insulinkänsligheten och insulinsvaret efter en oral sockertoleranstest (OST) mättes före och efter viktnedgången. Insulinkänsligheten undersöktes med avancerad teknik (euglykemisk hyperinsulinemisk clamp), som mycket exakt kan mäta hästarnas IR. Oralt sockertoleranstest är en metod där man ger hästen en standardiserad dos med sockersirap i munnen följt av blodprovstagningar för att studera insulinsvaret. Hästarnas IR förbättrades men förbättringen var marginell och ingen häst fick normal insulinkänslighet efter viktnedgången. Studien visar att viktminskning som ensam åtgärd är otillräcklig för att framgångsrikt behandla hästarnas insulinresistens. En djupare analys av viktnedgången visade att minskning av hästarnas lokala fettdepåer (fettnacke) var viktigare för att förbättra IR jämfört med effekten av minskad generell fetma. Detta resultat är intressant eftersom det länge har spekulerats i att det lokala fettet skulle ha en större påverkan på EMS hästarnas insulinkänslighet än den generella fetman.

I studien undersökte vi också hur relationen mellan hästarnas IR och insulinsvaret efter en OST såg ut. Vi kunde bekräfta att IR och hyperinsulinemi är starkt sammankopplade och att graden av IR avgör hur kraftig hyperinsulinemi hästen får efter utfodring. Relationen mellan IR och hyperinsulinemin var emellertid inte linjär. Istället var förhållandet omvänt proportionellt. I praktiken betyder detta att när insulinkänsligheten sjunker mycket hos en frisk häst eller hos en häst med låg grad av IR så blir det bara en liten ökning i insulinsvaret efter utfodring. Om IR istället försämras bara lite hos en häst med mycket kraftig IR så ökar hyperinsulinemin efter utfodring mycket kraftigt. Det betyder att en kraftigt IR häst är mycket känslig för små förändringar i insulinkänsligheten. En minimal försämring leder till en kraftigt försämrad hyperinsulinemi efter utfodring med risk för fång medan en mycket liten förbättring av IR leder till kraftig förbättring av hyperinsulinemin. Sammantaget visar vår studie att trots att viktminskning har en begränsad betydelse för att förbättra IR hos hästar med EMS så kan den lilla förbättringen i insulinkänsligheten ha större inverkan på minskningen i hyperinsulinemin efter utfodring och därmed minska risken för att hästen utvecklar fång.

När insulin binder till cellytan på insulinkänsliga celler startar en kaskad av signalering inne i cellen, som syftar till att reglera ämnesomsättningen. I den här studien undersökte vi var defekten i insulinsignaleringen, som skapar IR, var lokaliserad på cellnivå. Hästarna med EMS hade en defekt i signaleringsproteinet Akt och brist på AS160, ett centralt protein i signaleringskaskaden. Orsaken till denna störning kan vara genetisk eller orsakad av till exempel inflammationsämnen, som kan påverka funktionen i signaleringskaskaden. Identifieringen av var i insulinsignaleringen som defekten för hästens IR finns öppnar upp möjligheter för att bättre förstå orsaken till EMS.